早期胚胎心髒主要由心内膜組織及心肌組織構成。其中，心内膜分布于的心髒内表面，面積廣大，與心肌小梁緊密相連，對心肌小梁緻密化發育發揮重要的調控作用。心内膜發育異常會引起心肌小梁發育缺陷，導緻心肌緻密化不全、心肌變薄及心功能不全，嚴重者導緻心力衰竭，危及個體發育及生存。目前已知Notch信号在心内膜發育過程中起到非常重要的調控作用，但在細胞器水平對心内膜發育的認識則知之甚少。
澳大利亞南威爾士大學楊洪遠與河北醫科大學高明明實驗室制作了甘油三酯合成的限速酶之一甘油-3-磷酸酰基轉移酶4（GPAT4）的全身敲除小鼠，發現胚胎緻死及心髒發育異常。他們與伟德官网手机版楊中州團隊開展合作研究，探讨GPAT4調控心髒發育的機制。為此，楊中州團隊培育出了内皮細胞敲除(Tie2-Cre介導)及心内膜細胞敲除(Nfatc1-Cre介導）Gpat4的小鼠，發現GPAT4功能缺失導緻心内膜發育異常并進而影響到心肌發育，明确了GPAT4對心内膜發育的特異調控功能。之後，他們利用全身及内皮細胞敲除小鼠的心髒組織，進行基因表達譜分析，發現cGAS-STING及一型幹擾素反應通路被激活，該通路的過度激活會引發細胞凋亡。進而，他們發現心内膜細胞GPAT4功能缺失導緻内質網應激，引起内質網-線粒體接觸及通訊增加，鈣離子由内質網進入線粒體，導緻線粒體鈣超載，線粒體被破壞，其中的DNA逃逸至線粒體外，激活cGAS-STING及一型幹擾素反應，最終導緻心内膜發育受損，心肌小梁緻密化出現障礙，心肌及心髒發育出現異常，導緻胚胎緻死。
GPAT4位于内質網膜上。他們通過AlphaFold3（AF3)預測和蛋白互作實驗，發現GPAT4通過與PERK競争結合eIF2a，維持心内膜細胞的内質網穩态。GPAT4功能缺失導緻内質網穩态被破壞，激活内質網應激反應。利用化合物及遺傳學方法對内質網應激反應、線粒體鈣超載及cGAS-STING-一型幹擾素反應進行抑制後，可以改善GPAT4功能缺失小鼠的心内膜及心肌發育受損。
上述研究結果于近期發表于Nature Communications雜志，題目為“GPAT4 sustains endoplasmic reticulum homeostasis in endocardial cells and safeguards heart development”。該研究發現内質網穩态及内質網-線粒體互作對心内膜發育的重要調控作用，在細胞器水平幫助理解心肌緻密化不全的發生機理。
南京大學博士研究生趙天陽及河北醫科大學碩士研究生金魁培為本文共同第一作者。南京大學楊中州教授及羅文教授、澳大利亞南威爾士大學楊洪遠教授（現德克薩斯大學休斯頓健康科學中心）為共同通訊作者。該項研究得到蘇州大學蘇雄教授、浙江大學佟超教授及北京師範大學王友軍教授的幫助，并得到國家自然科學基金委與科技部重點研發專項以及江蘇省研究生科研與實踐創新計劃項目的基金支持。
原文鍊接：www.nature.com/articles/s41467-025-58722-5。